アイコン 理研/「嫌な記憶」と「楽しい記憶」の置き換え成功 うつ病に有効

<ポイント>
・「嫌な出来事の記憶」「楽しい出来事の記憶」は海馬歯状回と扁桃体に保存される
「嫌な出来事の記憶」を「楽しい出来事の記憶」に置き換えることができる
・海馬歯状回のシナプスの可塑性が記憶の書き換えに重要

<要旨>
 理化学研究所(理研、野依良治理事長)は、マウスの海馬[1]の特定の神経細胞群を光で操作して「嫌な出来事の記憶」を「楽しい出来事の記憶」にスイッチさせることに成功し、その脳内での神経メカニズムを解明した。
この発見は、うつ病患者の心理療法に科学的根拠を与え、将来の医学的療法の開発に寄与することが期待される。
これは、理研脳科学総合研究センターRIKEN-MIT神経回路遺伝学研究センター利根川研究室の利根川進センター長、ロジャー・レドンド(Roger L.Redondo)研究員、ジョシュア・キム(Joshua Kim)大学院生らの成果。

 私たちの記憶は、周りで起こる出来事がどのように情緒に訴えるかに大きく左右されている。
例えば、今まで「嫌な出来事の記憶」と結びついていた場所で、楽しい出来事を体験すると、「嫌な出来事の記憶」が薄れて「楽しい出来事の記憶」に代わる場合がある。
この記憶の書き換えが脳のどの領域でどのように行われるのか、そのメカニズムは明らかではなかった。

 記憶は、記憶痕跡(エングラム)[2]と呼ばれる、神経細胞群とそれらのつながりに蓄えられる。研究チームは、海馬と扁桃体[3]という2つの脳領域とそのつながりに蓄えられた「嫌な出来事の記憶」のエングラムが「楽しい出来事の記憶」のエングラムに、取って代わられるかどうかを、最先端の光遺伝学[4]を使って調べた。

 実験動物のオスのマウスを、小部屋に入れ、その脚に弱い電気ショックを与える。マウスは「この小部屋は怖い所だ」という「嫌な出来事の記憶」を脳内に作る。
その際に、活性化する海馬の神経細胞群を、「嫌な出来事の記憶」エングラムとして光感受性タンパク質[5]で標識しました[6](図1A)。

 その後、この標識された細胞群に青い光を照射すると、マウスは怖い経験を思い出して「すくみ」。しかしこのように処理したオスのマウスの海馬に光を照射しながら、メスのマウスを部屋の中に入れて1時間ほど一緒に遊ばせてやると、今度は「楽しい出来事の記憶」が作られた(図1A)。
つまり、「嫌な出来事の記憶」に使われた海馬のエングラムをそのまま使って、異性に会えたという「楽しい出来事の記憶」にスイッチすることができるということが証明された。
逆に、同様の光遺伝学の方法を用いて、「楽しい出来事の記憶」を「嫌な出来事の記憶」にスイッチさせることも可能だということを示された(図1B)。

 この現象は、単に後から経験する出来事の情緒的側面(嫌いか楽しいか)が、先行する経験のそれに置き替わるということではない。
その証拠に、海馬のエングラムのかわりに、脳ネットワークとして海馬の下流にある扁桃体のエングラムを同じように処理した場合、「嫌な出来事の記憶」も「楽しい出来事の記憶」も、それぞれ作り出すことができるが、同じ細胞でそのスイッチは起こらない(図2A,B)。
すなわち、扁桃体のエングラム細胞の場合は、一度「嫌な出来事の記憶」に関わると、マウスに楽しいはずの出来事を与えても、「嫌な出来事の記憶」のままだし、逆のケースでは「楽しい出来事の記憶」のままである(図3)。

 「この研究の最も重要な結論は、海馬から扁桃体への脳細胞のつながりの可塑性が、体験する出来事の記憶の情緒面の制御に重要な働きをしているということだ」と利根川進センター長は述べている。

 「うつ病」の患者では、嫌な出来事が積み重なり、楽しい出来事を思い出すのが難しい状態になっているケースが多いことが知られているが、海馬と扁桃体のつながりの可塑性の異常が一つの原因になっている可能性が考えられる。

 本研究成果は、科学雑誌『Nature』(9月17日号)に掲載されるに先立ち、オンライン版(8月27日付け:日本時間8月28日)に掲載される。

<背景>
私たちは遠い過去のことをある程度明確に思い出すことができる。そのため、記憶は固定的なものと考えがち。しかし、実際には、記憶は、体験している出来事がどのように私たちの情緒に訴えるかに大きく左右される。
例えば、いつも先生に怒られてばかりで「嫌な出来事の記憶」と結びついていた学校に、一人の転校生がやって来て、その人と楽しい毎日を体験するようになると、学校に行くことがいつの間にか「楽しい出来事の記憶」に書き換えられていたり、逆に、「楽しい出来事の記憶」と結びついていた店で嫌な経験をすると、「楽しい出来事の記憶」は薄れて「嫌な出来事の記憶」に書き換えられ、その店から足が遠のいたりする。
ところが、このような記憶の書き換えが、脳のどの領域でどのように行われているか、その神経メカニズムは明らかではなかった。

 研究チームは、これまでに、マウスの脳の海馬の特定の神経細胞群を人為的に操作し、誤った記憶である過誤記憶[7]が形成されるメカニズムを明らかにしている。
「過誤記憶の研究では、中立的な記憶が嫌な出来事の記憶に人為的に作り変えられることを示したが、一歩進んで、一度刻まれた情緒的な記憶がそれと全く逆の記憶に書き換えられるのか、という疑問がこの研究の出発点だった。
さらに、脳のどの領域が記憶を書き換えることができ、どの領域ができないのか、関連する脳内ネットワークを明確にしていくことが大きな課題だった」とロジャー・レドンド研究員は振り返っている。

記憶は、記憶痕跡(エングラム)と呼ばれる、神経細胞群とそれらのつながりに蓄えられる。出来事が起こった時の状況や、嫌い・楽しいなどの情緒面、といった記憶の要素は、脳の海馬歯状回と扁桃体の基底部外側に、それぞれ保存されることが知られている。
この海馬と扁桃体は、脳内ネットワークとしてつながっており、どのような状況でどのような体験をしたかという記憶は、それぞれの領域の神経細胞群とそのつながりで、エングラムという形で保存されていることが予想されていた。
研究チームは、海馬と扁桃体という二つの脳領域とそのつながりに蓄えられた「嫌な出来事の記憶」のエングラムが、「楽しい出来事の記憶」のエングラムに取って代わられるかどうかを、最先端の光遺伝学を使って調べた。

<今後の期待>
 うつ病の患者では、嫌な出来事の記憶が積もって、楽しい出来事を思い出すことがなかなかできない状態になっているケースが多いことが知られているが、海馬と扁桃体のつながりの可塑性の異常が一つの原因になっている可能性が考えられる。
今回の成果は、うつ病患者の心理療法に科学的根拠を与えると共に、今後の治療法の開発に寄与することが期待される。

理研
 

[ 2014年8月29日 ]
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